一步制粒（亦称流化床制控和沸腾制粒）系利用洁净的热空气把密闭容器内的固体粉粒从底部吹沸，粉粒由固定床到流化床作规则复杂的上下流化，并达到混合目的，然后由喷枪喷入润湿和粘附剂，使其结成小颗粒，并在流化床内干燥。它将传统制粒中的混合、润湿、制软材、刮颗粒、干燥等多道工序合并在同一容器中进行，在理想的符合的GMP环境中完成制粒生产，故称为一步制粒。其设备是国外二十世纪八十年代开发应用的。目前国内很多企业已装备了该类设备，用于西药制剂生产的多，用于中药制剂生产成功的报导尚属少见。
我公司接受国内某药业集团的委托，于2003年1月份组成攻关小组，为精开灵颗粒制剂实现一步制粒生产。设备选用江苏一步干燥设备有限公司的PGL-80B喷雾干燥制粒机（即一步制粒机）在本公司攻关小组成员的努力和设备厂家派出的调试人员的协助下，历经二个月的时间，终于获得成功。
由于中药制剂的粉体原料（含生药粉、粗浸膏和粉、标准化提取物、单体化合物等，以下同）的比重等物性不同，将为混合均一性带来困难。尤其是中药复方组份（含单体化合物和能溶解于润湿剂的可溶性组份）存在可溶性成份迁移现象（指湿颗粒本身已混合均匀，但经干燥又造成各有效组份含量的不均匀），这就是中药现代化进程中出现的新问题，也就是所说的中药的“特殊性”，目前企业还习惯的维持传统办法生产，企业《GMP》认证又允许保留中药固体制剂的传统工艺生产线。所谓“特殊性”实际是中药制作的顽疾，是中药现代化的障碍，由此而来的是面对新的设备和一流的工艺技术望而生畏。
事实上企业呼唤中药现代制剂，要求创新生产、优质生产、实现工艺水平与国际接轨。这是思维和观念的更新，推动传统工艺更新的动力。我们制药工作者有责任和义务完成新设备和新技术的推广应用，以促进中药老产品二次开发和现代制剂生产的设计和研制，有责任制定一步制粒标准操作程序（SOP）和水敏感、热敏感粉体原料制粒的技措条件。这一次我们重点摸索总结了混合与含量均一性、防止可溶性成份迁移、润湿粘附剂的选择和使用、工艺处方因素、技术措施因素等方面问题对一步制粒颗粒成型和颗粒质量的影响。
一、混合工程运用和防止可溶性成份迁移，是含量均一性的基础
清开灵颗粒剂含主辅原料10种以上，不仅物料比重差异大，且主要成份均视为处方内小剂量成份。其中，定量的一种成份、定性的三种成份均存在可溶性成份迁移现象，因此极易造成混合不匀含量不稳定等问题，是中药现代制剂的最大障碍。
二、润湿和粘附剂使用好，是颗粒质量的关键
中药制剂原生产工艺多用乙醇或处方中浸膏做润湿剂制软材和颗粒。现代化进程中，中药制剂原料改为粗提物或有效成份组方，增加使用PVP等做润湿剂是有报导的。因为使用槽混和摇摆制粒的机械外力作用，颗粒成型较为容易。改用一步制粒情况完全不同了。它是用与药物粉体物料同质的润湿粘附剂的溶液，利用喷枪喷射在粉粒上凝集长大的造粒方法，其机理是撞击、润湿、铺展、渗透、粘附，由润湿粘附剂架桥将粉体物料连接在一起，流化时粒子与流化床罐壁磨擦形成圆型颗粒。必要时采用固化措施。最后干燥成颗粒。所以，润湿粘附剂的选择和使用是制粒的关键。
中试曾选用乙醇、可溶性淀粉浆、糊精浆、糖浆等十几种润湿粘附剂，其中包括原生产线使用过或该处方中辅料成份，应视其与物料同质的。但根据颗粒成型时间、颗粒硬度、流动性、堆密度、粒径分布、磨损试验、颗粒溶化性、粒子速溶性等多种指标，优选四种润湿粘附剂，它们优良的排列次序：0.8%海藻酸钠>0.3%~0.6%CMC-Na>3—6%PVP>处方中主要原料溶液。
其中海藻酸钠用于该品种虽成粒快、颗粒质量好，但因其与处方中钙类络合影响溶化性指标，未被推广使用。其他三种润湿粘附剂按薄膜包衣、颗粒固化等措施配套形成三个工艺方案。经过放大生产实验，获得成功。
三、一步制粒推广应用是中药现代制剂的希望
将中药传统剂型逐步改进成更先进的剂型，是中药现代化必经之路，固体制粒工序变传统为现代制剂的颗粒，采用一步制粒高新技术，无疑是中药制剂现代化内容之一，它不仅是制剂水平高低问题，而是直接影响药物在体内的生物利用度。
精选药用辅料，提高制剂水平。前面述到中药现代化进程中，采用粗提取物或有效化合物组方生产制剂产品，存在片面追求颗粒剂溶化性好，辅料选用不当，造成可溶性成份迁移，严重影响了产品质量。
一步制粒技术进步，使迁移造成含量不均匀的可能性较小（相对于干燥箱干燥颗粒）但不能防止颗粒内的迁移，外层含量高于内层，颗粒表面磨下细粉，同样损失有效成份，解决问题思路是精选新药用辅料，提高对可溶性成份亲合力，防止或减少迁移，经筛选使用内加CMS-Na、外包CMC-Na，前者在润湿时迅速形成膨胀体阻止成份迁移，后者形成薄膜包裹颗粒，固化颗粒，极大的稳定质量指标。有实验数据验证整粒细粉含量降低，防止有效成份损失，提高制剂水平。
合理工艺和技术措施条件，提高SOP水准。对处方中最不安定成份可以外包时使用，这是有效工艺手段。其他技术措施条件，如温度和喷雾速度、压力和液滴大小、流化高度和风门大小等等都可以根据物料性质和制粒时间快慢要求，设计平衡诸参数，稳定运行。技术参数均可在线检测控制，实现中药复方颗粒等热敏感、水敏感的物料一步制粒生产。
一步制粒为实现中药制剂现代生产、优质生产、创新生产和国际接轨奠定坚实的基础，同时亦为降低成本增强企业竞争水平创造条件。一步制粒是中药现代制剂生产的发展方向和捷径。（2003年5月5日）
发表于：制药机械2003－4
